3月9日，清华大学教授、中国科学院院士、美国艺术与科学院院士饶子和来校做客第70期黄岛讲坛并作题为“冠状病毒生命周期的故事”的报告。青岛市科学技术协会副主席刘宏明、化学化工学院院长刘欣梅、副院长胡涵出席论坛，副校长操应长主持论坛。
冠状病毒的生命周期
饶子和院士介绍到，冠状病毒分为Alpha-CoV、Beta-CoV和Gamma-CoV三类，除了新型冠状病毒外，人类还发现了6种可以引发人类疾病的冠状病毒，分别为：HCoV-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43和HCoV-HKU1，以及能引起严重急性呼吸综合征的SARS-CoV和引起中东呼吸综合征的MERS-CoV病毒。随后饶子和用一张分子钟图片展开了对冠状病毒研究史的介绍。冠状病毒其实早已存在，在2003年SARS病毒爆发之前，冠状病毒只会引起轻症状感冒，因此人们对它并不重视，但冠状病毒对动物往往是致命的，如鸡瘟、小鼠肝炎病毒。1931年，人类发现了第一种冠状病毒IBV，20世纪60年代，人类发现了HCoV-229E、HCoV-OC43两种冠状病毒，80年代发现了PEDV,90年代发现了rBCoV,2003年SARS爆发，冠状病毒正式引起人类的重视。2004年香港大学袁国勇院士分别在新西兰和中国香港发现了HCoV-NL63、HCoV-HKU1两种冠状病毒，2012年MERS-CoV爆发，2020年，SARS-CoV-2和COVID-9爆发。
冠状病毒是一种典型的带有包囊膜的病毒，它的基因组可以编码29种非结构蛋白、结构蛋白及附属蛋白，参与病毒的入侵、基因组的转录与复制、病毒的组装等过程。
饶子和院士介绍到，对病毒的研究一般分为三步：入侵、转录和翻译、组装和释放。分别研究病毒如何与宿主相互识别、如何入侵宿主细胞内将基因组释放；病毒如何在细胞内如何启动复制与转录、如何产生新病毒；如何装配新病毒、如何将新产生的病毒从宿主细胞中释放出来。讲到入侵过程，饶子和院士介绍了手足口病毒EV71和CVA16病毒颗粒的高分辨率晶体结构的解析过程，病毒的刺突蛋白可与宿主细胞表面的受体结合，继而引发细胞膜和病毒膜的融合，将病毒基因组释放进入细胞内部。这些工作为更加深入地了解病毒的致病机制，以及发展针对性的预防及治疗手段提供了坚实的基础。
转录与复制过程中，病毒基因组会利用宿主核糖体，在RNA聚合酶作用下直接翻译出多聚蛋白，并由病毒的蛋白酶剪切再由组装成转录复制复合物，负责病毒亚基因组和基因组的转录复制。这些组分会在内质网和高尔基体中继续进行成熟病毒的组装，并从细胞膜释放以启动下一轮的侵染过程。这些蛋白既可以单独发挥生理功能，也可以组装成复杂的转录复制机器，还能够与众多的宿主蛋白因子发生广泛的相互作用，往往是开发特效药的关键靶点。
病毒组装与释放是最后一个关键步骤，饶院士介绍到单层膜泡是病毒组装与出芽的位点，在这附近是包含新冠病毒刺突蛋白的小转运囊泡。转运囊泡与单层膜泡融合后，刺突蛋白在膜上扩散并与病毒基因组、膜蛋白相互结合，触发组装出芽过程。单层膜泡中的病毒颗粒由一至多个病毒组成，存在两种形态，一种刺突蛋白为融合前构象，另一种在复合膜区室管腔内没有刺突蛋白或刺突蛋白呈现融合后构象。他们z推测复合膜区室是溶酶体的残余小体，被病毒用于出胞。
科研板凳要坐十年冷
饶子和团队超过100名师生参与了冠状病毒领域课题的研究，发表了51篇研究论文，平均每篇论文引用量达140次，破解了世界上几乎全部冠状病毒的结构。
2003年SARS爆发后，饶子和团队立即投入对SARS病毒结构的研究，目前的团队骨干、当时还是学生的杨海涛教授在全世界范围内第一个破解了SARS病毒的主蛋白酶，此后，饶子和团队便一直致力于冠状病毒的研究。2003-2005年，饶子和团队完成了对SARS病毒的机理研究，但在此后很长的一段时间里，对冠状病毒的研究陷入长周期、不热门、缺乏经费、无法发文章的困境。正如饶子和院士所说，科研人不可缺少“甘坐冷板凳”的精神，其团队在困难重重下也没有放弃，坚持与调整并存，仅保留一组进行冠状病毒的研究，十余年间从未停止过探究的脚步，在坚守和奋斗中找到新思路、发现新问题，依靠几届师生不断接力优化的经验，在新型冠状病毒爆发后短短一个多月时间里，解决了样品表达纯化组装和计算的难题，率先在国际上成功解析出新冠病毒的聚合酶RdRp与两种辅助蛋白相结合的复合物结构，并且模拟出瑞德西韦与聚合酶RdRp的结合方式，这项成果在顶尖学术期刊《科学》正式上线发表。
机遇与挑战同在，2020年，饶子和从武汉病毒研究所研究中心主任石正丽院士手中拿到新冠病毒基因序列后，第一时间组织团队对其蛋白质的结构和机制进行研究。基于多年的潜心坚守、孜孜耕耘，饶子和院士团队迅速响应、联合国内清华大学、广州实验室等五组织建立建制化科学团队，系统地研究了新冠病毒转录复制过程，阐明了关键药物靶点蛋白主蛋白酶和转录复制复合体多个状态三维结构，为认识病毒的生命过程、发展高效抗病毒药物提供了关键信息，先后在Nature、Science、Cell上和Nature Communications上发表系列研究论文，是国际上新冠病毒转录复制研究中最为系统、引用最多的工作之一，被评为“2021年度中国科学十大进展”、“2021年度中国生命科学领域十大进展”、“中国2021年度医学重要进展”等。
深耕病原体三十年
报告最后，饶子和院士分享了自己的求学和科研经历，他说他的成长是赶上了机会、好的学校和好的环境，受到了多位大师潜移默化的影响。随后他向大家展示了许多珍贵的照片，记录了他在硕士期间和在中科院生物物理研究所工作期间的团队成员，以及他早期在胰岛素晶体结构研究所中的工作成果，他说他的科研之路离不开那些年的积累，那些积累起到了至关重要的作用。
饶子和院士长期从事新发再发传染病病原体的三维结构研究和创新药物的研究，在流感病毒、SARS病毒和新冠病毒等冠状病毒、艾滋病病毒、甲型肝炎病毒、手足口病毒、疱疹病毒、非洲猪瘟病毒及结核分枝杆菌等重要病原体的机理机制研究方面做出了系统的贡献。自上世纪80年代在牛津研究流感病毒以来，饶子和一直深耕病原体30年，第一篇大影响力论文便是艾滋病毒的装配模型。但他说，科研之路并非一路丰顺，感冒病毒多年来进展不顺，回国之后，他和他的学生坚持研究，直到2018年才取得重大突破。因此，他认为课题需要接力研究，需要坚持。并强调科研工作要保持对科学和自然的敬畏之心，脚踏实地、勇于尝试。
饶子和院士自豪于始终扎根病原体领域，他说：做病毒结构、做病原体、做传染病应该是一种国家行为，社会行为，公益行为，是可以惠及更多人的慈善事业。
报告最后，饶子和院士将科研用“凝聚、坚持、融合、培养、开放、包容”六个词总结。他说，第一，凝聚就是要凝聚明确的目标；第二，坚持长久的研究，要甘做冷板凳；第三，融合，一定要有多个学科融合的研究团队；第四，培养结构合理的人才团队；第五，开放，要对加强对国内外同行的合作；第六，包容是要全力支持年轻人的创新。
